Nació el 12 de marzo de 1922 en Lowell, Massachusetts, de padres francocanadienses. A los 8 años comenzó a escribir. Admirador de London, Dostoievski y Joyce. Cursó estudios en la Columbia University de 1940 a 1942, y más tarde trabajó de marino mercante (1942-1943). Realizó estudios en New School for Social Research (1948-49). Vivió con su madre en Lowell, llevando a cabo una gran variedad de trabajos y viajes a través de los Estados Unidos y de México.

Desde que terminó En el Camino, en 1951, y hasta su demorada publicación, escribió una docena de libros de memorias no convencionales, todas fueron rechazadas por editoriales conocidas. La publicación de En el Camino (1957), estableció inmediatamente su reputación como portavoz para la Beat Generation. Siguieron Los Vagabundos del Dharma (1958), una novela más convencional que aborda el tema del desarrollo personal a través del budismo Zen, Angeles de Desolación (1958), quizá su obra más intensa, y Tristesse (1960).
Sus amigos, Allen Ginsberg y William Burroughs Jr, fueron un fuerte apoyo ante las descalificaciones que sufrió por los críticos conservadores de la época. Aunque la fama le ayudó a promover sus libros previamente inéditos, su pérdida de aislamiento lo alteró. Perdió su inspiración para la escritura rápida, bebió en exceso, e intentó escapar de la notoriedad transladándose a California. Su obra Big Sur (1962), describe el precio que pagó por el éxito.

Escribió también Mexico City Blues (1959), un libro de poesía en el que experimenta con los ritmos y sonidos de la palabra y el jazz, y libros de viajes como El Viajero Solitario (1960).
Contrajo matrimonio con Stella Sampras, una vieja amiga. Kerouac vivió con su madre y Stella hasta su fallecimiento el 21 de octubre de 1969 en Saint Petersurg, Florida, de una hemorragia abdominal causada por cirrosis.